10 月 8 日，《肝脏病学杂志》发文报告了全球首例活人体内猪肝移植术，由中国医生团队完成。
一名 71 岁的男性患者接受移植后存活 171 天，其中有 38 天依靠猪肝维持生命。该研究被国际专家高度评价。
撰文 | 燕小六
"本次中国研究是世界肝病学领域的一个里程碑！"当地时间 10 月 8 日，国际权威期刊《肝脏病学杂志》发文称。
该文报告了全球首例活人体内猪肝移植术，由安徽医科大学第一附属医院、云南农业大学等联合团队完成。
根据论文，因终末期肝病，1 名 71 岁的男性患者接受了基因编辑猪肝移植，在术后存活 171 天，其中 38 天依靠猪肝维持生命。这表明，基因编辑猪肝能在人体内产生蛋白质、胆汁和凝血因子。
通讯作者之一、安徽医科大学第一附属医院院长孙倍成用"史无前例"来形容该手术。他告诉媒体："以前人们总是说，肝脏太复杂了，与心脏、肾脏相比，不适合做异种移植。经过这次尝试，我认为未来人们的看法会改变，异种肝脏移植是可行的。"
图源：Journal of Hepatology
"存活 171 天，堪称史无前例"根据论文，这项突破性手术完成于 2024 年 5 月。
患者因乙肝肝硬化入院治疗，肝右叶有一个巨大的恶性肿瘤，大小约在 15x11x10 厘米。接诊医生尝试缩小肿瘤，但介入手术、抗肿瘤血管生成治疗等均未成功，肝右叶肿瘤随时可能破裂。
评估认为，他无法耐受肝右叶切除，不建议手术，因为剩余肝脏功能差，发生急性肝衰竭的风险极高。
在没有常规治疗方案可选的情况下，基因编辑猪辅助性肝脏移植成为挽救生命的唯一过渡性方案。
征得患者、家属等知情同意后，研究团队决定切除患者肝右叶肿瘤，保留左侧肝脏，然后将基因编辑猪的 514 克肝脏，植入其右侧肝窝内以进行原位辅助性移植。
供体猪来自云南农业大学魏红江团队，体重约 32 公斤。团队预先敲除了 3 个猪异种糖抗原合成基因、过表达 7 个人类基因，以降低排斥风险，调节凝血功能。
猪肝植入患者体内后，立即呈现红润色泽，金黄色胆汁从外胆管流出。术后第 1 天，患者的其他肝功能指标显著改善。第 7 天，患者能下地自由活动。
同期超声检查显示，移植猪肝血流正常，胆汁分泌量随时间推移逐渐增加，术后第 16 天时达到约 400mL，随后胆汁分泌量开始减少，稳定在每天 150mL 左右。自身残余的左半肝功能较术前有所改善。
术后多项检查显示，移植猪肝产生胆汁、白蛋白和凝血因子。这些物质在患者血清中均可检测到。猪白蛋白被证实具有活性，且联合白蛋白池、维持了正常的胶体渗透压。这都表明，猪肝至少在短期内能够承担关键的肝脏功能。
此外，患者仅使用获批的标准免疫抑制药物，未使用实验性药物，也未出现超急性和急性排斥反应。
但到术后第 25 天，情况开始变化，患者陆续出现异种移植相关血栓性微血管病表现。先是其心脏压力逐渐增大。紧接着，出现与异种移植相关的炎症指标。经过药物治疗、血浆置换等，其器官功能仍继续恶化。
到第 37 天，患者血压骤降，心率加快，意识模糊。医生评估认为其自身肝脏已具备足够功能、维持生命，决定次日手术移除猪肝。
在这之后，患者反复出现上消化道出血，这是肝硬化晚期患者常见且危险的状况。多次内镜止血、栓塞等处理未见成效。到术后第 171 天，患者因出血去世。
"存活 171 天，堪称史无前例。这个案例证明，基因编辑猪肝或可以在人体内长期发挥作用。"孙倍成告诉媒体，他对患者及其家人怀有极大的敬意，"我们应当感谢所有为异种器官移植作出巨大贡献的患者及家属。"
全球首例辅助性异种猪肝移植术资料图，摄于 2024 年。/ 图源：云南农业大学官网
猪肝活体移植，仍然面临诸多挑战"这真的具有开创性！作为一名肝移植专家，它为我打开了全新的视野和思路。"
上述研究发表后，《肝脏病学杂志》共同主编，德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学、传染病和内分泌学系教授海纳 · 韦德迈耶（Heiner Wedemeyer）告诉媒体。
不久前，海纳曾接诊一名急性肝衰竭患者，由于合并癌症、无法做同种器官移植。"如果能用猪肝做辅助性移植，给她几周时间、等待自身肝脏恢复，我一定会这么做。"
根据世界卫生组织数据，每年有数千名患者在等待器官移植的过程中死亡。仅在中国，每年就有数十万人经历肝衰竭，但接受肝脏移植的患者仍是少数。
海纳也是《肝脏病学杂志》随刊社论的作者之一。他在文中写道："移植肝病学的新时代已经开启""它树立了一个新的标杆，并将成为该领域未来发展的重要参考"。
他认为，前述个案显示，尽管时间短暂，但基因编辑猪肝成功植入了人体，在术后早期承担关键的肝脏功能。这或能为急性肝衰竭、慢性肝病急性加重、肝细胞癌患者等，开辟全新的治疗路径。
海纳也坦言，在将此类方法推广至更广泛的临床应用前，相关领域仍有很长的路要走。
几十年来，异种器官移植一直被视为解决器官短缺的潜在方案。近年来，包括中国在内，全球已有数例成功的心脏、肾脏异种移植报告。
但异种肝脏移植一直被认为"不同于心脏或肾脏，难度更大"。这是因为除了免疫排异，肝脏还存在额外的生理不相容性等问题，涉及多种酶系统、代谢合成功能等。
此前，猪到灵长类动物的肝脏移植临床前模型显示，术后灵长类动物的生存期仅为数天到数周，远远短于异种心脏或肾脏移植所能达到的生存期。
因此大多数研究认为，异种肝脏更适合作为临时"桥梁"：急性肝衰竭等患者苦等同种器官移植未果时，猪肝移植或能解燃眉之急、作为一个过渡治疗手段。
"猪肝活体移植领域现在面临一系列紧迫问题，包括：我们如何进一步克服免疫和生理不相容性？基因编辑能否提高移植物的存活率、减少并发症？异种肝脏支持的实际临床需求和适用场景是什么？我们如何定义合适的患者群体 …… "《肝脏病学杂志》随刊社论写道。
海纳还表示，预计今年年底，科学界将启动首个临床研究，旨在测试基因编辑猪肝作为体外肝脏支持系统，能否维持 72 小时功能、惠及慢性肝衰竭急性发作患者。
全球首例辅助性异种猪肝移植术手术团队合影资料图，摄于 2024 年。/ 图源：央视网
猪器官移植，中国进入全球第一梯队近年来，全球学者已接连完成猪心、猪肾、猪肝的人体移植。我国在异种大器官移植领域也有十余年探索，现已进入全球第一梯队，创下多个"里程碑纪录"。
今年 8 月末，广州医科大学第一附属医院器官移植团队宣布，成功将猪肺移植入一名脑死亡患者体内。这是全球首次在人体中尝试猪肺移植。9 天观察期内，移植猪肺保持活力和功能。
今年 1 月 7 日，空军军医大学西京医院团队于全球首次将一只 6 基因编辑猪的全肝，原位移植到一名脑死亡患者体内。中国科学院院士窦科峰表示，这既是异种器官移植领域的重大突破，也是异种肝移植向临床迈进的关键一步。
空军军医大学西京医院团队在 2024 年 3 月，还完成了世界首例基因编辑猪肝到脑死亡个体的异位辅助移植。在不切除患者原有肝脏的基础上，将基因编辑猪肝的肝动脉连接患者腹主动脉，将猪门静脉对接患者下腔静脉，建立胆汁外引流通道。
猪肝在这名脑死亡患者体内，成功存活并正常工作 10 天。期间，猪肝正常运行，产生胆汁和猪血清白蛋白，维持稳定血流，没有出现排异迹象。
值得注意的是，截至 9 月 23 日，我国首例基因编辑猪肾移植患者，已在术后存活超过 200 天。这刷新了亚洲异种器官移植领域的最长存活纪录，也创下全球第二的存活纪录，意义重大！
"可以说，中美都达到了异种器官移植的重要里程碑，迈过一道很关键的门槛。术后的前 6 个月对器官移植患者来说是风险最高的时期。渡过这一时期，意味着迈过了超急性和加速急性排斥反应。"
该例手术供体猪的提供方、成都中科奥格生物创始人潘登科教授告诉"医学界"，基因编辑猪肾移植或将在 5 年内成为一项常规的移植手术。
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